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S100P在胰腺导管癌及其它肿瘤中的表达
  
                           
        S100P是一个由95个氨基酸构成的蛋白,首次从胎盘中分离得到,属于钙结合蛋白家族S100中的一员。在整个胃肠道上皮细胞中均表达,其中在浅表上皮的腺管腔远端的细胞中呈强表达,腺管腔近端相对较弱,免疫反应活性定位在胞核与胞浆。此外,正常的胰腺导管上皮和肝脏组织通常不表达S100P,而在胎盘滋养层细胞中呈强表达,淋巴滤泡细胞及肠壁平滑肌细胞中有弱表达[1]

胰腺导管腺癌
        胰腺癌占消化道恶性肿瘤的8%~10%,胰腺导管癌(PDA)及其变种占胰腺恶性肿瘤的85%-90%,其发病率和死亡率位居全部恶性肿瘤的前十位,近几年发病率持续上升,同时,死亡率非常高,与发病率十分相近。我国胰腺癌的发病率和死亡率与世界其他国家相比还处于中下水平,但有增加的趋势,已成为我国常见的消化道肿瘤。其术后5年生存率仅为5%以下,因此,提高胰腺癌的早期诊断率是目前临床研究的热点。在胰腺癌的定性诊断中,常规且有效的方法是细针穿刺(FNA)和小组织核心活检。然而,由于肿瘤组织和反应性导管上皮变化在细胞学和组织学上的特征存在部分的重叠[2],导致对细针穿刺及小组织活检标本的结果解释不够准确,尤其是高度分化的胰腺癌(WDA)。在某些情况下,高分化胰腺癌和正常胰腺的反应性变化几乎无法区分。为了提高细针穿刺和小组织活检的诊断特异性和灵敏度,在PDA标记物的研究发现上已有所突破,如K-ras、MUC 1、DPC4、mesothelin、前列腺干细胞抗原、claudin 4、KOC等,然而这些发现都无法对PDA的诊断起到决定性的作用[2-8]

        最近有研究显示:一些S100相关的蛋白在PDA中存在过表达,包括S100P、S100A6和S100A4[9]。而且,这些蛋白的过表达与临床预后不良相关。

        在最近一项关于胰腺良恶性病变组织的研究中[2],发现在PDA的细针穿刺活检中抗S100P的胞核或胞核/胞浆的免疫活性达到100%(56/56),其中38例呈弥漫性且强的胞核或胞核/胞浆染色[10],而在良性胰腺导管和泡腺中则不表达[10]。此外,可见抗体S100A6和S100A4在这56个病例的检测结果分别为98%(55/56)和73%(41/56),但同时有20%的非肿瘤病变导管染色,因此,在PDA的诊断中,相对S100A6和S100A4,S100P能发挥更大的作用。另有一份研究显示,在胰腺内分泌癌中S100P完全不表达(0/6)[11]。抗体S100P还可用于去染色和乙醇固定的FNA涂片检测,且不存在技术上的障碍。同时这项研究也揭示了6例非典型性细胞学、疑似肿瘤但无组织块进行免疫组化研究的病例,在接下来的去染色细胞涂片上进行的免疫组化结果显示均为S100P阳性,并进一步被证明均为PDA患者。因此,在非典型性或疑似肿瘤的去染色涂片中进行S100P蛋白的检测对于PDA的正确分类及减少其假阴性率有非常重要的意义。被胃肠道上皮污染的标本,特别是EUS引导的细针穿刺标本会严重影响诊断的准确性。在内窥镜超声(EUS)引导的胰腺细针穿刺的标本中通常含有小肠上皮片段,区分胃肠道污染物是一件非常有难度的事情,甚至对于一个非常有经验的细胞病理学家亦是如此,其难度甚至大于在诊断是否为PDA时。有研究表明S100P在正常的胃上皮中有表达[12],然而,Deng等人[11]对10例的样本(包括5例胃上皮和5例十二指上皮)的研究显示,在5例胃上皮组织中可见2例为胞膜/胞浆染色,无胞核染色,十二指肠上皮均无着色。因此,如果在解释一个被胃肠道污染的WDA标本时,可以采取检测S100P的胞核染色来解决这个问题。由于S100P是为数不多的可以应用于乙醇固定的FNAB涂片的抗体,因而拓宽了S100P抗体在外科病理学和细胞病理学的应用范围。

        胰腺导管内乳头状粘液癌是基于形态学进行亚分类的,同时针对亚型也进行了相关免疫组化的研究。Nakata K等人研究了105例胰腺导管内乳头状粘液癌组织标本的免疫组化表型。其中100%的肿瘤细胞呈现弥漫性的强胞核或胞核/胞浆染色,而正常的胰腺导管上皮无着色。此外,胰腺导管内乳头状粘液癌的侵袭组织也呈强表达(32/32),其中包括神经外周浸润和淋巴微浸润。这些研究资料表明S100P抗体可以作为一个检测所有类型导管内乳头状粘液癌的有用标记物[13]

        通过内窥镜活检在组织病理学上对良恶性的胆管上皮病变进行区分是一项非常具有挑战性的工作,主要是出于如下几个原因:材料有限,挤压所致的假象,炎症反应复合物以及支架放置后产生的组织反应性变化。一项由Levy. M[14]等人主导的研究结果显示:72例内窥镜活检胆管(其中含40例胆管腺癌,32例良性组织)使用免疫组化方法检测S100P的表达用于衡量其诊断价值。结果显示S100P在90%(36/40)的胆管腺癌中胞核与胞浆呈强染色,32例良性组织均无弥漫性的着色,但其中有25%(8/32)可见1%-20%的上皮细胞呈病灶性的强胞核和胞浆染色,这与恶性病变组织是有显著区别的。因此,一个包含S100P抗体的组合套餐可以有效的帮助区分胆管活检中的腺癌和反应性上皮变化。

其它良性和恶性肿瘤

        从形态学上区分前列腺癌和尿路上皮癌非常的困难,Higgins等人利用组织芯片技术研究发现:S100P的多克隆抗体血清在295例尿路上皮癌中有86%存在表达,同时在260例前列腺癌中只有3%存在S100P的表达,而在133例肾细胞癌中只有1%存在S100P的表达。一个已经商业化的抗S100P蛋白单克隆抗体在300例尿路上皮癌和256例前列腺癌中的表达率分别是78%和2%,而在137例肾细胞癌均无表达。研究结果表明:检测S100P蛋白的表达有助于区分尿路上皮癌与其他泌尿生殖肿瘤,进而进行下一步的鉴别诊断[15]
 
        在胰腺导管腺癌及胆管腺癌的诊断中,S100P抗体是一个非常有用的标记物,适用范围不仅限于组织切片,在细胞涂片中同样适用。细胞定位在肿瘤细胞的胞核和胞浆上,正常的胰腺导管不存在表达。最重要的是S100P抗体可以标记胰腺导管粘液性上皮内的肿瘤形成。同时S100P在前列腺癌、肾细胞癌和肝细胞癌中不表达,而在膀胱癌中有强表达。

技术提示

  1. 细胞定位:胞核和胞浆
  2. 阳性质控组织:胎盘
  3. 阴性质控组织:前列腺癌和透明细胞肾细胞癌
  4. 抗原修复方式:EDTA
  5. 诊断抗体组合:在胰腺导管腺癌、胆管癌及肝胆管性肝癌诊断中S100P与mapsin、Smad4和pVHL联合使用;S100P、uroplakin III和thrombomodulin联合使用可用于诊断尿路上皮癌及区分肾细胞癌和前列腺癌。作为一个阴性标记物,S100P与肾癌标记物PAX8和RCC联合使用可用于检测转移性肾细胞癌。
  6. 用于特异性和灵敏度考察的肿瘤组织:采用不同组织器官的原发性肿瘤组织用于抗体S100P特异性和灵敏度的考察,S100P在胰腺导管腺癌、肺癌、直肠癌、乳腺癌、胸腺癌、膀胱癌中有表达,在前列腺癌、肾细胞癌、肝细胞癌中不表达。研究表明S100P在鉴别诊断PDA和HCC以及区分泌尿系统肿瘤、肾细胞瘤及前列腺癌中能发挥重要的作用。
  
 图1所示:在PDA中S100P呈强表达,同时可见的是夹杂在恶性病变导管中的正常导管明显无着色.
 
 
     
       图2:示泌尿系统肿瘤S100P存在强表达
 
                    
           图3:肝细胞癌组织不表达S100P                                图4:肾细胞癌组织中不表达S100P
 
参考文献
1.  
Pakkila S,et al.BMC Clin Pathol.2008;8:2.
2.  
Cohen MB,et al.Diagn Cytopathol.1991;7:341-345。
3.  
Chieng DC,et al.Cancer.2003;99:365-371.
4.  
Hassan R,et al.AmJ Clin Pathol.2005;124:838-845.
5.  
McCarthy DM,et al.Appl Immunohistochem Mol Morphol.2003;11:238-243.
6.  
Nichols LS,Ashfaq R,and lacobuzio-Donahue CA.Am J Clin Pathol. 2004; 121: 226-230.
7.  
Van Heek T,et al.Am J Clin Pathol.2002;117:755-765.
8.  
Yantiss RK,et al.Am J Surg Pathol.2005;29:188-195.
9.  
Dowen SE,et al.Am J Pathol.2005;166:81-92.
10. Lin,F,et al.AM J Surg Pathol.2008;32:78-91.
11.
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12.
Crnogorac-Jurcevic T,et al.J Pathol 2003;201:63-74.
13.
Nakata K et al.Human Pathol 2010;41:824-31.
14.
Higgins,JP et al.AJSP 2007;31:673-80.
15.
Levy,M,et al.Human Pathology 2010;41:1210-1219.
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