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前列腺癌中TMPRSS2-ERG基因融合及临床应用
  前列腺癌是最常见的泌尿男生殖系恶性肿瘤之一,欧美国家的发病率极高。在美国,前列腺癌发病率已经超过肺癌,居男性恶性肿瘤发病率第一位。我国前列腺癌发病率低于欧美发达国家,但近年来呈明显的上升趋势(文献1),已成为严重影响老年男性健康的恶性肿瘤之一。以近10年的年均增长速率推算,估计2012年中国男性前列腺癌死亡率将达到5.63/10万(文献2)。
  目前,PSA筛查、直肠指诊(DRE)、经直肠超声引导穿刺活检是前列腺癌诊断的标准方法,但这三种方法都有其不足。DRE发现的前列腺癌只有33%被证实为早期局限性前列腺癌,该诊断方法也会造成患者的生理不适。经直肠超声引导穿刺活检是目前临床术前确诊前列腺癌的常用手段,但是比较容易出现一些并发症。血清PSA检测已作为前列腺癌筛选指标广泛应用于临床,但PSA具有器官特异性,而非肿瘤特异性,前列腺增生和前列腺炎等良性疾病也可导致血清PSA升高。部分PSA水平不高的患者仍可罹患前列腺癌。
  Tomlins等(文献3)于2005年利用癌基因异常特征分析(cancer outlierprofile analysis)技术,在局限性前列腺癌及激素不敏感的转移性前列腺癌中均发现受雄激素调节的跨膜丝氨酸蛋自酶编码基因TMPRSS2(transmembrane proteasesefine 2)与ETS转录因子家族成员ERG、ETVl和ETV4之间发生融合,但在良性前列腺增生标本中却没有发现该融合基因。这意味着可能发现一种高特异度的前列腺癌标志物,而这对前列腺癌的早期诊断与预后预测有突破性意义。
  1.TMPRSS2与ERG概况
  TMPRSS2属于Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶家族,拥有单跨膜结构域,其N端在胞内而C端在胞外,胞外主要由低密度脂蛋白A类受体(Low density lipoprotein receptor class A, LDLa)结构域、清道夫受体富含半胱氨酸( Scavenger receptor cys-rich, SRCR)结构域和丝氨酸蛋白酶结构域构成。人的TMPRSS2基因定位于21号染色体(21q22.3),由14个外显子构成,  最终表达3.8 kb的转录本,该基因在前列腺中表达量最高,同时还可被雄激素受体调节,而且在前列腺癌中存在过表达现象。(文献4、5、6)
  ERG基因,位于2l号染色体q22上,属于ETS转录因子家族,含有一个高保守的85个氨基酸构成的结构域,可以结合5’-GGA(A/T)-3’序列。ERG基因主要表达于中胚层组织及少量外胚层组织,如泌尿生殖系细胞、神经嵴细胞。前列腺器官特异性、含有雄激素调节促进子区域的TMPRSS2基因的5’端未转录区域与ETS家族成员、主要与ERG基因发生融合,导致原癌基因ERG过表达,可能与前列腺癌的发生、发展相关。TMPRSS2和ERG基因同位于2l号染色体长臂上,相隔3 Mb碱基单位,发生融合时,二者间的重排既可以是21号染色体问的易位,也可以是中间碱基的缺失。
 2.前列腺癌TMPRSS2-ERG基因融合的临床应用
(1)       早期诊断  TMPRSS2-ERG融合基因是前列腺癌早期诊断的一种生物标志物。
(2)       鉴别诊断  TMPRSS2-ERG融合基因仅存在前列腺癌中,在良性前列腺增生和    正常上皮中不出现。
(3)       预后判断  学术界对存在TMPRSS2-ERG融合基因的患者预后判断意见不一致,有些认为与高级别和浸润有关系,有些则认为与预后无关。但以下观点是一致的:“Edel”信号类型的患者预后比经典的“Esplit”患者差;且不同穿刺部位有不同的阳性信号类型的患者表现为肿瘤异质性,预后差。
(4)       指导治疗  TMPRSS2-ERG融合基因可指导阿比特龙(abiraterone)用药,阿比特龙为小分子CYP17抑制剂,可阻抑雄激素和雌激素生成。(文献7)
 
1.李鸣,张思维,马建辉,等.中国部分市县前列腺癌发病趋势比较研究.中华泌尿外科杂志,2009,30:368-370.
2.韩苏军张思维陈万青李长岭.中国前列腺癌死亡现状及流行趋势分析.中华泌尿外科杂志,2012年11月第3卷第11期.
3.Tomlins SA,Rhodes DR,Perner S,et a1.Recurrent fusion of TMPRSS2 and ETS transcription factor genes in prostate cancer[J]Science.2005,310(5748):644—648.
4.Paoloni-Giacobino A,Chen HM, Peitsch MC, Rossier C, Antonarakis SE. Cloning of the TMPRSS2 gene, which encodes a novel serine protease with transmembrane, LDLRA, and SRCR domains and maps to 21q22.3. Genomics, 1997, 44(3): 309–320.
5.Vaarala MH, Porvari KS, Kellokumpu S, Kyllönen AP, Vihko PT. Expression of transmembrane serine protease TMPRSS2 in mouse and human tissues. J Pathol, 2001, 193(1): 134–140.
6. Lin B, Ferguson C, White JT, Wang S, Vessella R, True LD, Hood L, Nelson PS. Prostate-localized and androgen-regulated expression of the membrane-bound serine protease TMPRSS2. Cancer Res, 1999, 59(17): 4180–4184
7.高琪琪.ERG基因及其与前列腺癌关系. International Journal of Urology and Nephrology,Now 2007,Vol.27 NO.6
8.J. S. de Bono& Alan Ashworth . Translating cancer research into targeted therapeutics.Nature.467,543–549(30 September 2010)
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